POSIZIONE ATTUALE      

POSIZIONI PRECEDENTEMENTE RICOPERTE           

FORMAZIONE

• Nel Febbraio 2014 vince il concorso per l'attribuzione dell'Abilitazione Scientifica Nazionale a Professore di II Fascia, nel settore 09/G1 AUTOMATICA
  

• Il 10 Febbraio 2000 consegue il titolo di Dottore di Ricerca in Ingegneria Elettronica (XI Ciclo), presso la Facoltà di Ingegneria dell'Università degli Studi dell'Aquila, discutendo la tesi dal titolo "Il controllo per strutture flessibili" (Tutore e Coordinatore Prof. A. Germani). Argomento della tesi è stata l'analisi dei sistemi flessibili non smorzati modellati su spazi di Hilbert a dimensione infinita. I risultati principali riguardano la sintesi e l'implementazione di leggi di controllo approssimate, convergenti alle relative leggi di controllo ottime a dimensione infinita. E' stata altresì dimostrata la robustezza dell'azione di controllo proposta, dal punto di vista della stabilità, rispetto ai parametri fisici del sistema.

• Nel Dicembre 1995 supera l'esame di stato per l'abilitazione alla professione di Ingegnere, presso l'Università degli Studi dell'Aquila, con il punteggio di 120/120.

• Il 20 Luglio 1995 consegue la Laurea in Ingegneria Elettronica, presso la Facoltà di Ingegneria dell’Università degli Studi dell'Aquila, con il punteggio di 110/110 e lode, discutendo una tesi dal titolo "Filtraggio polinomiale per sistemi lineari non-gaussiani tempo-discreti" (Relatore Prof. A. Germani), nel campo delle stime polinomiali ottime dello stato di un sistema.

• Nel Luglio 1989 consegue il Diploma di Maturità Scientifica, presso il Liceo ''G. Galilei'' di Pescara, con il punteggio di 60/60.

ATTIVITA' DIDATTICA
UNIVERSITA' DEGLI STUDI DELL'AQUILA, A.A. 2018/19

AVVISO: STUDENTI E LAUREANDI DEL PROF. P. PALUMBO POSSONO CONTATTARLO ALLO IASI AI NUMERI:
06 49937111     (sede di Via dei Taurini, 19)

AVVISO: GLI STUDENTI DEL CORSO DI TEORIA DEI SISTEMI II POSSONO RICHIEDERE UNA COPIA DEGLI APPUNTI DELLE LEZIONI PER EMAIL (pasquale.palumbo@iasi.cnr.it). Sono appunti presi da studenti nell'ultimo anno in cui è stato tenuto il corso (AA 2006/07)

• E' docente del corso di "Systems Biology (6CFU)" laurea specialistica in Ing. Matematica (lezioni tenute in inglese)

• Collabora all'attività didattica dei corsi di:
  • "Teoria dei Sistemi", docente Prof. C. Manes, laurea di primo livello in Ing. Informatica e Automatica, delle Telecomunicazioni, Elettronica
  • "Teoria dei Sistemi", docente Prof. P. Pepe, laurea di primo livello in Ing. Gestionale

• Presso l'Università degli Studi dell'Aquila è stato docente dei corsi di:
  • "Systems Biology" (6CFU lezioni tenute in inglese), laurea specialistica in Ing. Matematica, dall'A.A. 2010/11 a oggi ;
  • "Systems Biology" (9CFU lezioni tenute in inglese), laurea specialistica in Ing. Matematica, dall'A.A. 2008/09 all'A.A. 2009/2010;
  • "Teoria dei Sistemi II" (6CFU), laurea di primo livello in Ing. Informatica ed Automatica, dall'A.A. 2003/04 all'A.A. 2006/07;
  • "Controlli Automatici II", laurea di primo livello in Ing. Informatica ed Automatica, A.A. 2002/03;
  • "Calcolo delle Probabilità e Statistica", laurea di primo livello in Ing. Civile, A.A. 2001/02;
  • "Calcolo delle Probabilità", laurea in Ing. Civile, dell'Ambiente e del Territorio (Vecchio Ord.), A.A. 2000/01.

• "ESERCIZI DI TEORIA DEI SISTEMI - PARTE I", Libreria Universitaria Benedetti, L'Aquila, Settembre 2003, ISBN 88-87182-14-0
• "ESERCIZI DI TEORIA DEI SISTEMI - II EDIZIONE", Libreria Universitaria Benedetti, L'Aquila, Settembre 2008, ISBN 978-88-87182-31-6
  

NUOVA EDIZIONE:
Più di 100 esercizi, di cui oltre la 80 completamente svolti, tutti con soluzione, sui sistemi lineari stazionari a dimensione finita:
1) Evoluzione dei sistemi a tempo continuo e a tempo discreto: approccio nel dominio del tempo e in frequenza (trasformata di Laplace e trasformata Z)
2) Rappresentazione grafica delle funzioni di trasferimento: diagram- mi di Bode e polari
3) Stabilità dei sistemi lineari stazionari a tempo continuo (criterio di Routh), a tempo discreto (criterio di Jury), a controreazione (criterio di Nyquist).
NUOVO PARAGRAFO sulla stabili- tà dei punti di equilibrio dei sistemi non lineari
4) NUOVO CAPITOLO sulle pro- prietà strutturali: raggiungibilità, os- servabilità e decomposizione di Kalman

• ANALISI E CONTROLLO DEI SISTEMI FLESSIBILI. Le strutture flessibili sono sistemi a parametri distribuiti e l'approccio classico all'analisi e al controllo di tali sistemi prevede l'utilizzo di modelli approssimati a dimensione finita. L'attività di ricerca in questo settore, prevalentemente sviluppata nel triennio del Dottorato di Ricerca, si basa sull'utilizzo di spazi di Hilbert a dimensione infinita per l'analisi di sistemi flessibili non smorzati e la sintesi di leggi di controllo; per implementare tali leggi di controllo si utilizzano le tecniche di approssimazione alla Galerkin, basate sulla proiezione dell'azione di controllo su opportuni spazi a dimensione finita generati dai modi naturali di vibrazione del sistema. In questo modo è possibile limitare il fenomeno dello spillover, ossia l'insorgenza di vibrazioni indesiderate e inaspettate, innescate dai modi di vibrazione della struttura non modellati, che possono essere eccitate dalla legge di controllo stessa. Parte dei risultati della tesi di Dottorato sono stati pubblicati in R[7] e riguardano il controllo LQG di una trave di Eulero-Bernoulli non smorzata, con sensori e attuatori collocati, affetta da rumore gaussiano. La legge di controllo implementata è indicizzata da un parametro che dipende dall'ordine di approssimazione della legge di controllo ottima a dimensione infinita. Si è dimostrato che, al crescere del parametro, la dinamica della struttura flessibile controllata dalla legge di controllo approssimata converge alla dinamica che si avrebbe se fosse possibile implementare la legge di controllo ottima a dimensione infinita direttamente sulla struttura flessibile. E' stato inoltre dimostrato che un tale approccio è robusto, dal punto di vista della stabilità, rispetto ai parametri fisici del sistema. Una versione preliminare di R[7] è stata presentata in C[2]. Utilizzando gli stessi strumenti dell'analisi funzionale e delle tecniche di approssimazione alla Galerkin, in C[3] è stato realizzato un osservatore dello stato per un'analoga struttura flessibile di cui sopra, le cui misure sono acquisite con un ritardo non trascurabile. Anche in questo caso è stata dimostrata la convergenza delle prestazioni dell'osservatore approssimato a quelle dell'osservatore a dimensione infinita, al crescere dell'indice di approssimazione.

• IDENTIFICAZIONE E FILTRAGGIO SI SISTEMI INCERTI.
• Sistemi lineari stocastici a struttura variabile. I sistemi in questione sono sistemi lineari stocastici le cui matrici dinamiche commutano in accordo ad un parametro incognito che assume valori in un range finito. Nell'ipotesi in cui tale parametro sia una catena di Markov, proponendone un’opportuna realizzazione nello spazio di stato, sono state implementate tecniche di filtraggio ottimo lineari C[7] e polinomiali C[10] per la stima dello stato e l'identificazione del sistema, eventualmente affetto da un rumore non necessariamente gaussiano. In assenza di un ingresso noto, persistentemente eccitante il sistema, la sola versione lineare, o le altre presenti in letteratura, sono strutturalmente inadatte alla stima simultanea dello stato e del parametro di commutazione; viceversa, il filtro polinomiale, già nella sua versione quadratica dà una risposta al problema, anche in assenza di ingressi. Particolarmente interessante è il caso in cui la sola matrice di uscita commuta: in R[14] il filtro polinomiale C[10] è stato applicato ad un sistema di telecomunicazione digitale, riuscendo ad ottenere in tempo reale la stima simultanea del canale e del segnale trasmesso (una versione preliminare è stata presentata in C[27]). In alternativa ad una caratterizzazione markoviana delle commutazioni, l'attività di ricerca ha affrontato il caso di totale assenza di informazioni deterministiche o stocastiche relative alla commutazione. In R[4] la perdita di informazione sulla dinamica del sistema è stata modellata attraverso una formulazione implicita delle equazioni del sistema, definendo uno stato esteso che comprende anche il parametro di commutazione (una versione preliminare del lavoro è stata presentata in C[6]). Il modello singolare risultante è affetto da un rumore a covarianza limitata, di statistiche non completamente note e viene filtrato attraverso un approccio minimax; dalle simulazioni proposte e dai confronti svolti con altri filtri robusti basati sulle LMI o sul principio della massima entropia, il filtro minimax consente notevoli margini di miglioramento (nel senso della riduzione della varianza dell'errore di stima). Inoltre, sempre in R[4], sono state caratterizzate le proprietà asintotiche del filtro.
  

• Sistemi lineari intervallari. Sono sistemi lineari le cui matrici dinamiche sono affette da incertezze su parametri costanti (o lentamente variabili nel tempo) appartenenti ad un range discreto di valori (investigato in C[11]) o ad un intervallo di valori ammissibili) investigato in C[13]). In questo caso, il sistema è rimodellato utilizzando uno stato esteso, opportunamente definito, che contiene i parametri incogniti fra le sue componenti. Anche per questa classe di sistemi incerti, l'approccio polinomiale soddisfa il duplice scopo di stima dello stato e di identificazione del sistema. In C[18] il medesimo problema di identificazione dei parametri e filtraggio dello stato è stato impostato per la generica classe dei sistemi intervallari non lineari. Analogamente al caso lineare, l'algoritmo proposto si basa sulla riformulazione del problema attraverso un unico stato esteso che includa i parametri da stimare; la soluzione consiste nella versione polinomiale del Filtro di Kalman Esteso (PEKF), pubblicata in R[3] al solo scopo di stima dello stato.

• Sistemi lineari a tempo discreto, forzati da perturbazioni sconosciute. Il problema è risolto trattando i termini non lineari come opportuni ingressi sconosciuti: il modello che ne segue è un sistema singolare, per cui è possibile implementare il filtro di minima varianza, C[8].

• Identificazione della posizione di un guasto in una rete elettrica. In R[21] e C[37] i metodi del filtraggio lineare, propri della Teoria dei Sistemi, sono stati applicati al contesto di una rete elettrica, con lo scopo di identificare la posizione di un guasto sulla linea. L’algoritmo di identificazione sfrutta opportunamente il modello a parametri concentrati della rete e fornisce anche una stima della resistenza di guasto.
  

• FILTRAGGIO E CONTROLLO DI SISTEMI NON LINEARI STOCASTICI.
  
• Sistemi bilineari. Nel campo dei sistemi a tempo continuo è stato affrontato in R[1] il problema della stima dello stato per un sistema bilineare di equazioni differenziali stocastiche, forzate da un ingresso sconosciuto. Impostando il problema nella formulazione di Ito, sono state poste le condizioni affinché sia possibile compensare la perdita di informazione sull'ingresso sconosciuto attraverso le misure, fornendo la stima lineare ottima dello stato.
  

• Metodi basati sull’approssimazione alla Carleman. In R[3] è stata sviluppata l'estensione polinomiale del ben noto Filtro di Kalman Esteso (EKF), a tutt'oggi tra le tecniche maggiormente utilizzate per la ricostruzione dello stato di sistemi stocastici non lineari. Basandosi sull'implementazione del filtro di Kalman sul sistema linearizzato nell'intorno dello stato stimato, l'EKF ha bisogno di una buona inizializzazione per fornire alte prestazioni. Il filtro proposto (PEKF: Polynomial-EKF) considera un'approssimazione polinomiale alla Carleman (al posto di quella lineare) il cui stato è stimato attraverso l'approccio delle stime polinomiali ottime; una versione preliminare di R[3] è stata presentata in C[9]. In C[15] si presenta una versione del PEKF a doppio indice: uno per il grado di approssimazione polinomiale del sistema non lineare da filtrare, l'altro per l'ordine della stima polinomiale utilizzata. L'approssimazione alla Carleman è stata utilizzata anche in R[10], per filtrare un sistema di equazioni differenziali non lineare stocastico: il risultato è il filtro lineare ottimo implementato sul sistema differenziale bilineare risultante dall'approssimazione alla Carleman (una versione preliminare è stata presentata in C[19]). Per lo stesso contesto stocastico a tempo continuo, in R[27] si propone un algoritmo definito OFF = Observer Follower Filter, che si sviluppa in due passi. Il primo consiste nell'applicazione di un osservatore dello stato per sistemi non lineari, che fornisce la traiettoria intorno alla quale l'approssimazione polinomiale alla Carleman viene applicata. Un importante risultato teorico è che l'osservatore garantisce un errore di stima limitato. Ciò che si ottiene un sistema bilineare stocastico (drift lineare + rumore moltiplicativo), per cui il filtro ottimo lineare può applicarsi. Le simulazioni mostrano i miglioramenti rispetto ai metodi standard basati sull'approssimazione lineare del sistema (ad esempio l'Extended Kalman-Bucy Filter). Risultati preliminari dell'OFF sono stati presentati in C[39], C[40]. In C[49] la metodologia dell'OFF è stata applicata al caso di sistemi differenziali stocastici non lineari, con misure discrete. Le tecniche di approssimazione alla Carleman sono state utilizzate per il controllo ottimo di un sistema lineare stocastico, corrotto da un disturbo persistente generato da un esosistema non lineare stocastico. Il caso a tempo discreto è stato investigato in R[18] (in C[25] sono stati presentati alcuni risultati preliminari), il caso a tempo continuo in C[28].
  

• Ricostruzione dell'inviluppo di un segnale generato da un canale lineare Gaussiano, in uscita da un amplificatore logaritmico rumoroso. In C[23] le tecniche del filtraggio polinomiale sono state implementate nel contesto delle telecomunicazioni per la ricostruzione dell'inviluppo di un segnale generato da un canale lineare Gaussiano, in uscita da un amplificatore logaritmico rumoroso; se il rapporto segnale/rumore non è sufficientemente alto, l'approssimazione Gaussiana dell'inviluppo misurato (che ha una distribuzione di log-Rice) non è efficace per la ricostruzione del segnale. Attraverso un opportuno pre-processamento dei campioni del segnale misurato, è possibile riscrivere, senza approssimazioni, l'intero sistema con un modello bilineare su di uno spazio di stato esteso, al quale applicare le tecniche di filtraggio lineare ottimo.
  

• Localizzazione di un robot mobile. L'approccio polinomiale è stato applicato anche ad un contesto robotico, per la localizzazione di un robot mobile in un ambiente 2D, C[24]. Attraverso un'opportuna manipolazione delle misure (laser) della distanza del robot dai vincoli del poligono in cui è costretto a muoversi, si riesce a riscrivere le equazioni del sistema non lineare mediante un modello bilineare non-Gaussiano, a cui applicare il filtro lineare di minima varianza. Le performances del filtro proposto sono particolarmente buone, se paragonate a quelle del Filtro di Kalman Esteso, soprattutto nei casi in cui le misure laser sono aggiornate con una bassa frequenza.

• Controllo del rollio di un veicolo marino. In C[29] e C[31] si propone uno studio per il controllo del rollio di un veicolo marino, il cui modello stocastico bilineare tiene conto delle incertezze dovute ai disturbi del vento e delle onde. Particolare attenzione è prestata all'identificazione dei parametri del modello.
  
  

• REALIZZAZIONE DI SISTEMI POSITIVI. In alcuni situazioni (spesso a causa delle tecnologie utilizzate, quali ad esempio i Charge Routing Networks o i filtri per fibre ottiche) possono essere implementate solo realizzazioni nello spazio di stato positive per gli algoritmi di controllo o di filtraggio digitale. Purtroppo l'introduzione di vincoli di positività nella costruzione dell'algoritmo possono fornire delle limitazioni insormontabili in fase di sintesi dell'algoritmo. Per questi motivi si studia la realizzazione nello spazio di stato mediante la combinazione di sistemi positivi. Il caso SISO (Single-Input Single-Output) è ampiamente trattato in letteratura, al contrario del caso MIMO (Multi-Input Multi-Output). In R[17] si definisce il problema della costruzione di una Internal Positive Realization per sistemi MIMO e se ne propone un metodo per la costruzione. Le proprietà di stabilità sono studiate nel dettaglio, e il metodo è applicato a un paio di contesti ingegneristici di rilievo. In C[26] sono stati presentati alcuni risultati preliminari.

• CONTROLLO DI SISTEMI CON RITARDO. In R[30] si investiga il problema del controllo ottimo lineare quadratico per un sistema con ingressi ritardati. Sotto opportune condizioni, la soluzione che si presenta è memoryless, ossia è un feedback dallo stato attuale (e non ritardato). Particolare attenzione è rivolta all'analisi della stabilità del sistema a ciclo chiuso. Risultati preliminari sono stati presentati in C[35], C[42]. Editor's Award della rivista Kybernetika per l'anno 2013, http://www.kybernetika.cz/award.html
  

• METODI DI ORDINE SUPERIORE PER LA SOLUZIONE DI EQUAZIONI NON LINEARI. Il metodo di Newton è un algoritmo iterativo per la ricerca delle radici di un'equazione non lineare e garantisce, sotto opportune ipotesi di convergenza locale, una velocità di convergenza quadratica. In R[6] si propone una famiglia di algoritmi per la ricerca degli zeri di un'equazione scalare non lineare, che garantisce una velocità di convergenza grande a piacere. L'idea prende spunto dal tentativo di migliorare il metodo di Newton attraverso uno sviluppo di Taylor che tenga in qualche modo conto anche dei termini di ordine superiore al primo. L'algoritmo è di facile realizzazione, in quanto si basa su di una fattorizzazione naturalmente indotta (ossia tale fattorizzazione non necessita, a sua volta, di un'implementazione numerica all'interno dell'algoritmo, ma può trovarsi in forma chiusa, utilizzando lo strumento della decomposizione a blocchi di Jordan, proprio della Teoria dei Sistemi).

• STIMA DELLO STATO DI SISTEMI NON LINEARI DETERMINISTICI. In C[14] si propone un osservatore asintotico dello stato per un sistema lineare a tempo continuo, le cui misure sono trasformazioni polinomiali del vettore di stato. Attraverso la definizione di un opportuno vettore di stato esteso si riscrivono le equazioni di misura come opportune trasformazioni lineari dello stato esteso, rispetto al quale si costruiscono le equazioni di generazione del modello. Come risultato si immerge il modello non lineare stazionario di partenza in un opportuno modello lineare non stazionario in uno spazio di stato esteso. Sono fornite condizioni di convergenza esponenziale dell'errore per l'osservatore proposto. In C[22] la medesima tecnica si applica ad un sistema bilineare a tempo continuo, le cui misure sono rapporti di trasformazioni polinomiali del vettore di stato. Anche in questo caso si forniscono condizioni per la convergenza esponenziale dell'errore.

• MODELLISTICA DELL'OMEOSTASI GLUCOSIO/INSULINA. L'omeostasi glucidica determina i meccanismi di regolazione del glucosio nel sangue. La letteratura clinica relativa allo studio e alla formulazione matematica dei modelli che hanno lo scopo di descrivere la regolazione della glicemia si basa su esperimenti che si prefiggono di misurare la reazione di un organismo ad una perturbazione della glicemia basale (ad esempio con la somministrazione endovena di un bolo di glucosio: Intra-Venous Glucose Tolerance Test, IVGTT). In R[8], R[9] si presenta una famiglia di modelli di cinetica glucosio/insulina descritti da equazioni differenziali non lineari con ritardo. In R[8] se ne svolge l'analisi matematica, dimostrando per l'intera famiglia di modelli l'esistenza, l'unicità e la positività delle soluzioni, che sono limitate e persistenti per ogni condizione iniziale ammissibile. Inoltre, sono fornite condizioni sui parametri del sistema affinché l'unico punto di equilibrio (che corrisponde alle concentrazioni basali di glucosio e insulina nel sangue) sia localmente/globalmente asintoticamente stabile, sia per i modelli a ritardi discreti, che per quelli a ritardi concentrati (in C[20] si presenta una versione preliminare dell'analisi della stabilità per il modello a ritardi discreti). Un ulteriore analisi sulla stabilità delle soluzioni nel caso di ritardi discreti è svolta in R[12], R[23]. In R[9] è svolta l'analisi statistica: quattro modelli a ritardi discreti, opportunamente scelti dal set di modelli descritti in R[8], sono posti a confronto sulla base della loro capacità di fittare i dati di glicemia e insulinemia forniti dall'ospedale Gemelli su un campione di oltre 40 soggetti sani , e di poter stimare la sensibilità all'insulina, un importante indice di valutazione dell'insulina resistenza e della propensione allo sviluppo del diabete. I risultati promuovono un modello con un singolo ritardo discreto, i cui parametri sono identificabili in modo robusto dai dati. Inoltre, tale modello è minimo, nel senso che permette di riprodurre con fedeltà l'evoluzione del glucosio e dell'insulina nel sangue sulla base di un set minimo di parametri, e consente la stima della sensibilità all'insulina di un soggetto, anche nel caso in cui i modelli precedenti falliscono.  Uno studio sulla ricostruzione della velocità di produzione pancreatica dell'insulina a partire da concentrazioni di insulina e del peptide C nel sangue è stato svolto in R[28], C[44]. In R[29] si presenta una review sui modelli matematici del sistema di regolazione glucosio-insulina, con particolare focus sugli aspetti multi scala del problema.

• CONTROLLO A CICLO CHIUSO DELLA GLICEMIA. Il termine "Pancreas artificiale'' sottintende un dispositivo di regolazione automatica della glicemia nel sangue, che possa sostituire o coadiuvare la fisiologica secrezione endocrina di insulina. In questo settore sono stati investigati algoritmi di controllo a ciclo chiuso che somministrino in modo automatico insulina sia per endovena, sia per sottocute. In entrambi i casi la sintesi dell'algoritmo si basa sull'utilizzo di un opportuno modello non lineare a equazioni differenziali con ritardo (Delay Differential Equation, DDE) del sistema glucosio-insulina, pubblicato dagli stessi autori in R[8,9]. I modelli DDE sono ampiamente usati nella letteratura dei modelli glucosio-insulina perchè particolarmente adatti a replicare la produzione pancreatica di insulina rispetto ai modelli ordinari: la novità dei lavori sviluppati consiste proprio nell'utilizzo di uno di questi modelli con lo scopo di sintetizzare un'opportuna legge di controllo che possa essere valida sia per pazienti diabetici di Tipo I, il cui pancreas non consente più alcuna produzione di insulina, sia per quelli di Tipo II, per i quali l'insulina prodotta non è sufficiente (o è poco efficiente). La legge di controllo si basa sulla teoria del feedback linearizzante con cancellazione del ritardo, e ha lo scopo di inseguire un profilo glicemico desiderato. Per quel che riguarda le terapie di somministrazione di insulina per endovena, in R[15] si dimostra la stabilità ISS del sistema a ciclo chiuso dell'errore rispetto a disturbi dell'attuatore, e in R[24] si sfrutta un osservatore dello stato per sistemi non lineari DDE, B[5], per utilizzare solo misure di glicemia (risultati preliminari sono stati presentati in B[1], C[16], C[21], C[30], C[32]). In C[45] è stata provata anche la ISS dell'algoritmo rispetto al disturbo sulla dinamica del glucosio, rappresentato, ad esempio, da un pasto. Il risultato è un algoritmo di controllo molto versatile, che può applicarsi non solo a pazienti diabetici di tipo I (in cui non c'è alcuna secrezione pancreatica di insulina, e quindi non sono richiesti modelli particolarmente esaurienti e completi) ma anche a pazienti diabetici di tipo II, a soggetti obesi insulino-resistenti, o anche a soggetti sani. Inoltre, l'algoritmo in R[24] è stato testato su una  popolazione di pazienti virtuali, il cui modello matematico è stato recentemente approvato dalla Food and Drug Administration, rivelandosi sicuro e affidabile su un ampio set di simulazioni R[32]. In C[34] è stata presentata una versione digitale dell'algoritmo, basata sulla discretizzazione del modello. In C[57], sempre utilizzando lo stesso modello DDE, è stato presentato un algoritmo di controllo basato su LMI. Per quel che riguarda le terapie di somministrazione sottocutanea di insulina, la medesima filosofia di sintesi dell'algoritmo è stata applicata ad un modello DDE che includa anche l'assorbimento dal compartimento sottocutaneo C[38], C[43], C[48], B[2]. Queste tecniche di controllo a ciclo chiuso sono state implementate anche nel contesto del clamp, C[51], la procedura sperimentale maggiormente utilizzata per la stima della sensibilità dell'insulina, che consiste in una forte perturbazione dell'omeostasi glucidica in soggetti sani, mediante somministrazione endogena di insulina, generalmente controllata in modo non automatico dai medici che sovraintendono il clamp.

• Modelli di assorbimento dell'insulina sottocute: in R[5] sono proposti e analizzati una coppia di modelli che descrivono l'assorbimento di insulina nel plasma da un'iniezione sottocutanea: entrambi sono modelli non stazionari periodici, per tenere in considerazione il fatto che la dinamica di assorbimento dipende dall'attività metabolica, che varia ciclicamente nell'arco di una giornata (una versione preliminare del lavoro è stata presentata in C[17]).

• MODELLO DI POPOLAZIONE DELLE BETA-CELLULE PER LA SECREZIONE DELL'INSULINA. In R[16] si presenta un modello di popolazione per la secrezione pancreatica di insulina. L'idea alla base del lavoro consiste nel modellare il rilascio del "pacchetto" di insulina, in risposta ad una stimolazione di glucosio, mediante un semplice modello non lineare di equazioni differenziali ordinarie del secondo ordine, senza entrare nel dettaglio della catena degli eventi biochimici che sono alla base del fenomeno. Tale rilascio è attribuito ad una generica unità di secrezione che può essere fisicamente associata ad un'isola di Langerhans, in quanto è noto dalla letteratura clinica che le beta-cellule (preposte al rilascio di insulina e sparse nelle isole) all'interno di ogni singola isola sono "accoppiate elettricamente" e, quindi, producono insulina come un'unica unità di secrezione. Il singolo modello matematico dell'unità di secrezione è, dunque, replicato per il numero delle isole che, in un pancreas sano, sono all'incirca un milione: i parametri delle singole unità di secrezione sono distribuiti secondo una distribuzione log-normale. Le equazioni delle unità di secrezione sono, infine, accoppiate ad un modello tradizionale di dinamica glucosio-insulina. Non vi è alcuna sincronizzazione tra le unità di secrezione: ogni unità è indipendente dalle altre, ma tutte sono sensibili alla medesima concentrazione di glucosio, e in base a quella reagiscono rilasciando insulina, ognuna secondo la propria sensibilità e reattività. Dopo aver opportunamente scelto i "meta-parametri" (ossia i parametri che caratterizzazo le distribuzioni dei parametri delle unità di secrezione), il nostro modello riesce a riprodurre diversi aspetti della secrezione pancreatica di insulina riguardanti sia il fenomeno delle oscillazioni lente (di periodo tra i 50 e i 150 minuti, amplificate in presenza di somministrazione esterna di glucosio, e soggette a sincronizzazione da parte di uno stimolo oscillante esterno di glucosio), sia il fenomeno delle oscillazioni veloci (di periodo tra i 5 e i 15 minuti, anch'esse soggette a sincronizzazione da parte di una somministrazione esterna pulsante di glucosio): la novità che il nostro modello propone consiste nel riuscire a riprodurre in silico i risultati di una vasta gamma di pubblicazioni cliniche, a differenza dei modelli pre-esistenti che riescono a spiegare o i fenomeni legati alle oscillazioni lente, o quelli legati alle oscillazioni veloci. Una variante del modello è stata presentata in R[33], allo scopo di replicare gli esperimenti in vitro di Grodsky (C[50]) e quelli in vivo dell'IVGTT.
  

• MODELLI DI PROGRESSIONE DEL DIABETE. I modelli dell'adattamento fisiologico allo sviluppo dell'insulino-resistenza sono importanti nel valutare la predisposizione a sviluppare, nel corso degli anni, il diabete di tipo 2. In R[13], B[3] si propone un modello di progressione del diabete, fornendo una giustificazione realistica a tutte le ipotesi fisiologiche formulate e assegnando i parametri del sistema sulla base dei riferimenti epidemiologici disponibili in letteratura. Da un punto di vista matematico, il modello è un sistema di equazioni differenziali non lineare, le cui dinamiche possono essere distinte in veloci (riguardanti l'omeostasi glucidica, ordine di tempo: ore) e lente (dinamica della massa delle beta-cellule del pancreas nel corso degli anni). In questo lavoro è stata svolta l'analisi qualitativa del modello, ed il confronto delle soluzioni del nostro modello con quelle di altri modelli presenti in letteratura

• FARMACOCINETICA E FARMACODINAMICA.
  
• Indice di permeabilità apparente. L'indice di permeabilità apparente (Papp) caratterizza il processo di diffusione di un composto attraverso due compartimenti separati da una membrana cellulare che ne regola il passaggio. Il Papp è definito come il flusso iniziale (dal compartimento donatore a quello ricevente) per unità di superficie (della membrana di separazione) per unità di concentrazione iniziale del composto nel donatore. Tale definizione è compatibile con un modello lineare a due compartimenti (donatore e ricevente), ma perde significato se si considera un modello a tre compartimenti, in cui il terzo compartimento è rappresentato dalla membrana stessa. Infatti, con questo ultimo modello il Papp, per definizione, è pari a zero, poiché non c'è flusso iniziale nel ricevente. Tale situazione è, tra l'altro, spesso verificata sperimentalmente dal fatto che la curva di concentrazione del composto nel ricevente ha una pendenza praticamente nulla al tempo iniziale del processo di diffusione. In R[11] si considerano modelli lineari di diffusione a due e a tre compartimenti, per i quali si propone un indice di permeabilità apparente potenziale PPapp), che dà una precisa caratterizzazione al processo anche nel caso a tre compartimenti. Al tendere a zero dello spessore della membrana cellulare (ossia di fronte al passaggio al limite tra il modello a tre e quello a due compartimenti) le due definizioni di Papp e PPapp coincidono.
  

• Modello della risposta immunitaria nei trapianti. In R[25] è stato sviluppato un modello matematico a equazioni differenziali ordinarie che tiene conto della risposta immunitaria in risposta all'ingresso di antigeni provenienti dall'organo trapiantato. Il modello riproduce in modo quantitativo le evoluzioni dell'antigene (dell'organo trapiantato) e della corrispondente risposta immunitaria, mostrando le differenti risposte a lungo termine (rigetto o tolleranza, ad esempio) a fronte delle diverse somministrazioni di immuno repressori.
  

• MODELLI DEI CICLO CELLULARE DEL LIEVITO SACCHAROMYCES CEREVISIAE. Le molteplici funzioni di una cellula sono determinate dalla complessa rete di interazioni che legano tra loro varie componenti moleculari (geni, mRNA, proteine, ...) e dalla loro risposta a stimoli esterni. Un approccio statico (network approach) consente di evidenziare i legami strutturali della rete del processo biologico analizzato (cosa interagisce con cosa), ma non permette di stabilire la dinamica dell'interazione; al contrario, un approccio dinamico (circuit approach) che utilizzi le equazioni descrittive del processo biochimico in analisi, consente di realizzare previsioni basate sul modello dinamico, che possano confermare (o confutare) le ipotesi biologiche di partenza e fornire nuovi paradigmi per la comprensione del fenomeno. In R[20] questi due approcci sono stati applicati alla rete di interazione proteina-proteina relativa alla transizione G1/S del ciclo delle cellule di lievito Saccharomyces cerevisiae. Basandoci su un precedente modello matematico (a equazioni differenziali ordinarie), l'approccio dinamico ha concesso di confermare l'esistenza di alcune proprietà emergenti del sistema (la transizione G1/S si realizza mediante un meccanismo di Sizer + Timer) e di evidenziare quali molecole hanno maggior influenza nell'alterare le suddette proprietà. Un'ulteriore evoluzione del modello è stata proposta in R[35] dove gli aspetti continui dei fenomeni descritti (quali le variazioni delle concentrazioni dei player molecolari) sono integrati agli aspetti discreti e stocastici, relativi ai diversi stati di fosforilazione multipla dei siti dell'inibitore Whi5, meccanismo emergente dal modello come artefice principale dell'accensione coerente degli oltre 200 geni del regulone della transizione G1/S. Il modello riproduce in modo qualitativo e quantitativo decine di esperimenti svolti negli ultimi anni, oltre a suggerire una nuova classe di esperimenti portati avanti e descritti nel lavoro, che vericano ulteriormente le proprieta di predizione del modello. La notizia della pubblicazione e stata riportata sul sito del CNR, ed e stata ripresa da oltre 30 siti web di divulgazione scientifica e di informazione, inclusi quelli di "Le Scienze", "Focus", "Panorama", "Il Tempo". Nella review R[22] sono trattati nel dettaglio i meccanismi molecolari che legano crescita e ciclo cellulare nel lievito Saccharomyces cerevisiae.

• MODELLI MATEMATICI PER LE RETI DI TRASCRIZIONE. Riuscire a svelare le proprietà emergenti di un sistema biologico complesso (sia esso una rete metabolica, di segnalazione o di trascrizione), andando al di là del funzionamento delle singole parti che lo compongono è la grande sfida del 21° secolo che la Systems Biology deve affrontare. In questo contesto la Reverse Engineering consente di formulare e validare le ipotesi sul modello del sistema biologico sotto osservazione, a partire dalle misure sperimentali disponibili. Una rete di trascrizione consiste di un insieme di geni che esprimono proteine che, a loro volta, hanno il ruolo di controllare (come fattori di trascrizione) l'espressione genica di alcuni geni della rete.
  

• Stima di proteine da misure di tracsritto. Generalmente le misure disponibili riguardano i trascritti, ovvero le concentrazioni di mRNA, da cui verrano prodotte le proteine. In R[26] si investigano algoritmi di stima dello stato applicati alle reti di trascrizione e, in particolar modo, all'osservazione delle concentrazioni di proteine a partire da misure di mRNA. Particolare attenzione è posta al caso di un motivo di rete particolarmente presente in biologia, quale il Feed Forward Loop (FFL). Risultati preliminari sono stati presentati in C[33].
  

• Validazione di motivi di rete. In R[19] è stato presentato un algoritmo di selezione (in un insieme finito di candidati) per il motivo di rete che descrive al meglio i dati temporali di espressione genica. L'algoritmo è stato testato per validare l'esistenza (o meno) di un feedforward in un motivo di rete.

• Modelli a tempo discreto per le reti di trascrizione. In C[36] sono stati investigati modelli a tempo discreto relativi ai più frequenti motivi di rete, con particolare attenzione al mantenimento delle proprietà di modello nel passaggio dal continuo al discreto.
  

• CHEMICAL MASTER EQUATIONS (CME): le CME forniscono un modello stocastico per lo studio e la simulazione di reazioni (bio)chimiche, particolarmente utile quando reagiscono solo poche molecole delle specie coinvolte nelle reazioni. In R[34] viene fornita una caratterizzazione matematica delle CME particolarmente utile per la ricerca delle soluzioni (stazionarie o tempo-varianti), senza ricorrere ad approcci Monte Carlo (Stochastic Simulation Algorithm, SSA). Risultati preliminari sono stati presentati in C[46]. Un'applicazione al caso delle fosforilazioni multiple è stato presentato in C[47] e ulteriormente approfondito dal punto di vista della doppia scala dei tempi tipica delle reazioni enzymatiche in C[56]. In C[59] l'approccio stocastico è stato applicato a uno schema di reazioni enzimatiche con lo scopo di valutare l'effetto di feedback negativi rispetto alla riduzione del rumore.